Антибиотикорезистентность


Антибиотикорезистентность

Кириллова Елена АлександровнаАвтор статьи: Кириллова Елена Александровна, Ветеринарный врач, терапевт.
Ветеринарная клиника: СПБ, Чкаловский пр. д.15

Антибиотики - вещества природного, полусинтетического и, реже, синтетического происхождения, которые в малых концентрациях ингибируют рост (размножение) или вызывают полную гибель каких-либо микроорганизмов

Основы фармакодинамики АМП
В широком плане под фармакодинамикой понимают действие ЛС на специфические рецепторы живого организма (механизм действия) и возникающие в результате этого эффекты. Так как мишенью действия антиинфекционных препаратов не является (или не должен являться) организм, в применении к ним фармакодинамика - это действие на микроорганизм или иной паразитирующий организм. Таким образом, фармакодинамической характеристикой антибиотика является спектр и степень его активности в отношении того или иного вида микроорганизмов. Количественным выражением активности АМП является его минимальная подавляющая концентрация (МПК). Чем она меньше, тем более активен препарат.
В последние годы трактовка фармакодинамики АМП расширилась. В нее входит взаимоотношение между концентрациями препарата в организме или в искусственной модели и его антимикробной активностью. Исходя из этого выделяют две группы антибиотиков - с концентрационнозависимой антимикробной активностью и с времязависимой активностью. Для первой группы препаратов, примером которых являются аминогликозиды или фторхинолоны, степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например, в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата.
Для АМП с времязависимым антимикробным действием наиболее важным условием является длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза выше МПК). Причем, при повышении концентрации препарата эффективность терапии не возрастает. К АМП с времязависимым типом действия относятся пенициллины, цефалоспорины. Целью режимов их дозирования является поддержание в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата, в 4 раза превышающей МПК. При этом необязательно, чтобы уровень АМП был выше МПК в течение всего интервала между дозами. Достаточно, чтобы такая концентрация сохранялась в течение 40-60% временного интервала между дозами.
По типу действия выделяют АМП, вызывающие гибель инфекционного агента (цидное действие). Соответственно говорят о бактерицидном, фунгицидном, протозоацидном, вирицидном действии. В том случае, если АМП не вызывает гибель, а только приостанавливает размножение микроорганизма (статическое действие) выделяют бактериостатическое, фунгистатическое, протозоастатическое, виристатическое действие.
Следует учитывать, что одни и те же препараты могут обладать «цидным» и «статическим» действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией АМП и длительностью экспозиции. Так ванкомицин в отношении стрептококков и энтерококков оказывает бактериостатическое действие, а в отношении стафилококков - бактерицидное действие. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высоких концентрациях (в 2-4 раза превышающие МПК) они оказывают бактерицидный эффект на S.pyogenesS.pneumoniae.

Таблица 1. Типы действия препаратов


Бактерицидный

Бактериостатический

Пенициллины
Цефалоспорины
Аминогликозиды
Полимиксин
Оксихинолиновые препараты
Нитрофураны (в высокой концентрации)

Тетрациклины
Макролиды
Хлорамфеникол
Сульфаниламины
Нитазол, Метронидазол
Нитрофураны (в низкой концентрации)

          Таблица 2. Спектр антимикробного действия препаратов


Препараты широкого спектра действия

Препараты узкого спектра действия

Тетрациклины и Хлорамфеникол (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, микоплазмы, некоторые виды риккетсий и простейших)

Бензилпенициллин, Метициллин, Оксациллин, Фузидин, Рифампицин (грамположительные микроорганизмы)

Аминогликозиды, Цефалоспорины, Ампициллин, Карбенициллин (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы)

Макролиды, Линкомицин (грамположительные микроорганизмы, микоплазмы)

Нитрофураны, Сульфаниламиды, Оксихинолиновые препараты (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, некоторые виды вирусов и простейших)

Полимиксин (грамотрицательные микроорганизмы), Полиеновые антибиотики (грибы), Фумагилин, Метронидазол, Нитазол (простейшие)

Антибиотики используются повсеместно в современной медицине и являются незаменимыми при лечении многих инфекций, но при их применении всегда есть риск столкнуться с таким явлением как антибиотикорезистентность.

Антибиотикорезистентность - фено́мен устойчивости штамма возбудителей инфекции к действию одного или нескольких антибактериальных препаратов, снижение чувствительности (устойчивость, невосприимчивость) культуры микроорганизмов к действию антибактериального вещества.
Резистентность может быть истинной и приобретенной. Истинная (природная) устойчивость может быть в следствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При этом антибиотики неэффективны.
Под приобретенной устойчивостью понимают свойства отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически- приобретением новой генетической информации или изменениям уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

  • модификация мишени действия
  • инактивация антибиотика
  • активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс)
  • нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки
  • формирование метаболического шунта

А также бактерии могут передавать гены своей резистентности

  • другим бактериям того же вида
  • бактерия другого вида!

Причины развития устойчивости микроорганизмов к антибиотикам многообразны. Среди них значимое место занимают нерациональность, а порой и ошибочность применения препаратов.

МНОЖЕСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ, СВЯЗАННАЯ СО СНИЖЕНИЕМ ПРОНИЦАЕМОСТИ

Снижение проницаемости внешних структур бактериальной клетки является наименее специфичным механизмом устойчивости и, обычно, приводит к формированию устойчивости одновременно к нескольким группам антибиотиков.

Чаще всего причиной этого явления становится полная или частичная утрата пориновых белков. Кроме этого, относительно хорошо изучена система MAR (multiple antibiotic resistance - множественная устойчивость к антибиотикам). На фоне применения тетрациклинов или хлорамфеникола формируется устойчивость не только к этим антибиотикам, но и к β-лактамам и хинолонам. Активация MAR системы приводит к одновременному снижению количества одного из пориновых белков (OmpF) и повышению активности одной из систем активного выведения.

Рассмотрим, к примеру, механизм развития антибиотикорезистентности к β-лактамным антибиотикам.
Ферментативная инактивация. Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца ферментами β-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:

Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных β-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени).

Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.
Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.
β-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.
Все известные в настоящее время β-лактамазы делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и выраженной гомологией. Предполагается, что β-лактамазы классов А, С и D эволюционировали из бактериальных пенициллиносвязывающих белков в почвенных экосистемах в результате селективного прессинга β-лактамных антибиотиков, продуцируемых некоторыми микроорганизмами. β-лактамазы перечисленных классов относятся к ферментам «серинового» типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента). Ферменты класса В относятся к металлоэнзимам, поскольку в качестве кофермента в них присутствует атом цинка, их происхождение менее ясно.
Таблица 3. Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства


Ферменты

Характеристика

Плазмидные β-лактамазы класса А стафилококков

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины кроме метициллина и оксациллина. Чувствительны к ингибиторам.

Плазмидные β-лактамазы широкого спектра класса А грамотрицательных бактерий

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Чувствительны к ингибиторам.

Плазмидные β-лактамазы расширенного спектра класса А грамотрицательных бактерий

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-IV поколения. Чувствительны к ингибиторам.

Хромосомные β-лактамазы класса С грамотрицательных бактерий

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-III поколения. Не чувствительны к ингибиторам.

Хромосомные β-лактамазы класса А грамотрицательных бактерий

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-II поколения. Чувствительны к ингибиторам.

Хромосомные β-лактамазы класса В грамотрицательных бактерий        

Эффективно гидролизуют практически все β-лактамы, включая карбапенемы. Не чувствительны к ингибиторам.

Плазмидные β-лактамазы класса D грамотрицательных бактерий (преимущественно P.aeruginosa)

Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-II поколения. Многие способны также гидролизовать цефалоспорины III поколения. Большинство не чувствительны к ингибиторам.


           
К наиболее распространённым ферментам относятся стафилококковые β-лактамазы (встречаются у 60-80% штаммов) и β-лактамазы широкого спектра (БЛРС) грамотрицательных бактерий (среди штаммов E.coli встречаются в 30-40% случаев). Несмотря на широкое распространение перечисленных ферментов, они не представляют серьёзной проблемы для терапии, поскольку многие современные β-лактамы (цефалоспорины II-IV поколений, ингибиторозащищенные пенициллины, карбапенемы) не чувствительны к гидролизу.
В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные БЛРС грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и, в меньшей степени, IV поколения. Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности очень часто не выявляют этот механизм устойчивости.
При тяжёлых нозокомиальных инфекциях, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и некоторыми другими микроорганизмами, в процессе лечения цефалоспоринами III поколения примерно в 20% случаев формируется резистентность к этим антибиотикам, обусловленная гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С. В таких ситуациях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. К неблагоприятным тенденциям, наблюдаемым в последнее время, следует отнести мобилизацию ферментов класса С на плазмиды, что создаёт реальные предпосылки для их широкого распространения.
Хромосомные β-лактамазы класса В, разрушающие карбапенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например, S.maltophilia.
Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий. Внешняя мембрана грамотрицательных микроорганизмов является препятствием для проникновения β-лактамов внутрь клетки. Транспорт антибиотика через внешнюю мембрану к чувствительным мишеням осуществляется через воронкообразные белковые структуры, получившие название «порины» или «пориновые каналы». В результате мутаций возможна полная или частичная утрата поринов, приводящая к выраженному в различной степени снижению чувствительности к β-лактамам. Указанный механизм устойчивости встречается практически среди всех грамотрицательных бактерий, обычно в сочетании с другими механизмами.
Активное выведение β-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что β-лактамы активно не выводятся из микробной клетки, однако в последние годы появились сообщения о наличии у P.aeruginosa транспортных систем, осуществляющих активное выведение ряда из них и, прежде всего, карбапенемов.
Модификация мишени действия. Мишенями действия β-лактамов являются ферменты - ПСБ, участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. В результате модификации у некоторых ПСБ уменьшается сродство к β-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.

Антибиотикорезистентность

Staphylococcus pseudintermedius с устойчивостью к трем или более классам антибиотиков классифицируется как полирезистентный стафилококк (), поэтому не рекомендуется эмпирически переходить с одного класса антибиотиков на другой, если терапия антибиотиками первого выбора оказалась неэффективна. В таких случаях, прежде чем назначать второй антибиотик, необходимо сделать посев и исследовать культуру на чувствительность к антибиотикам. Устойчивость стафилококков обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а). Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или оксациллину. Поэтому посев на стафилококк без оксациллина не имеет диагностического значения.
MRSA – метициллин-резистентный Staphylococcus aureus
MRSP - метициллин-резистентный Staphylococcus pseudintermedius
Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых MRSA, все β-лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии.

Отдельного внимания заслуживает такое явление как биопленки
Бактериальные биопленки — организованные сообщества, содержащие миллиарды плотно упакованных бактерий.
Подробнее о них можно узнать в следующей статье..

Профилактика антибиотикорезистентности

  1. Проводить терапию с применением антибактериальных препаратов в максимальных дозах до полного преодоления болезни (особенно в тяжелых случаях); предпочтительно способ введения препаратов – парентерально.
  2. Периодически заменять широко применяемые препараты недавно созданными или редко назначаемыми (резервными)
  3. Теоретически оправданно комбинированное использование ряда препаратов.
  4. Препараты, к которым у микроорганизмов развивается устойчивость стрептомицинового типа, не следует назначать в виде монотерапии.
  5. Не заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.
  6. К антибактериальным препаратам, назначаемым профилактически или наружно (особенно в аэрозольных формах), быстрее вырабатывается устойчивость, чем при их парентеральном введении или приеме внутрь. Местное применение антибактериальных препаратов на основе антибиотиков должно быть сведено к минимуму.

Таблица 4. Таблица совместимости антибиотиков

Антибиотикорезистентность Антибиотикорезистентность

Автор статьи: Кириллова Елена Александровна, Ветеринарный врач, терапевт.
Ветеринарная клиника: СПБ, Чкаловский пр. д.15

26.01.2016

Возврат к списку