Иммуномодуляторы


Иммуномодуляторы

фы

Автор статьи : Захарова Мария Андреевна , Ветеринарный врач общей практики, врач стационара
Ветеринарная клиника "Котонай" : СПБ, ул. Маршала Захарова, д.21

Иммуномодулятором является любой препарат, который изменяет функцию иммунной системы. Иммуномодуляторы также упоминаются как модификаторы биологического ответа. Их использование для лечения инфекционных заболеваний может быть полезным, когда компромисс иммунной системы затрудняет эффективность антибактериальной терапии. В альтернативном варианте, иммуномодуляторы могут быть использованы для ослабления чрезмерной воспалительной реакции хозяина.

Разнообразие иммуномодуляторов, используемых для лечения кошачьей ретровирусной инфекции, FIP, FHV-1 инфекции, парвовирусного энтерита собак и кошек, представлены в таблице 3. Иммуномодуляторы, используемые в ветеринарии могут быть разделены на шесть основных групп: (1) микробиологические продукты; (2) растительно-биологические модификаторы ответа; (3) цитокины естественного происхождения, такие как колониестимулирующие факторы, и интерфероны; (4) иммуноглобулины; (5) глюкокортикоиды; и (6) синтетические соединения с иммуномодулирующей активностью, такие как пентоксифиллин.
Лечение вирусных инфекций собак и кошек с иммуномодуляторами часто были связаны с неутешительными результатами, и данных из крупных, перспективных, контролируемых клинических испытаний, к сожалению, не имеется. Нередко, иммуномодулятор показывает противовирусную активность в пробирке, но это не коррелирует с ответным лечением в естественных условиях. Иногда, от легкого до умеренного, наблюдается клиническое улучшение, но лечение не приводит к излечению. Использование человеческих рекомбинантных цитокинов больше 1-2 недель лечения было связано с развитием антител против цитокинов, которые имеют потенциал, дать перекрестную реакцию с эндогенными цитокинами. При отсутствие данных о рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических проб для того чтобы поддержать их применение, иммуномодуляторы следует использовать с осторожностью, так как они могут иметь потенциал для ускорения болезни. Это может возникать у вирусов, которые зависят от быстроделящихся клеток для репликации (например, парвовирус), или у тех, которые реплицируются только в активированных лимфоцитах (например, FIV). Развитие воспалительной реакции может также иметь вредные эффекты для иммуноопосредованных процессов, играющих важную роль в патогенезе болезни (например, для FIP). 

Таблица 3. Коммерчески доступные иммуномодуляторы, которые могут иметь важность для лечения инфекционных заболеваний собак и кошек.


Препарат

Доза

Интервал

Вид

Путь введения

Комментарий

Ацеманнан

2 мг/кг

еженедельно

кошки

пк

Для лечения фибросарком, эффективность неясна для FIV и FeLV инфекций

Кошачий рекомбинантный интерферон омега

1 млн ЕД/кг

каждые 24 часа в течение 5 дней подряд, затем на 14 и 60 день

Кошки, собаки

Пк

Для FeLV инфекции

0.1 млн ЕД/кг

каждые 24 часа

кошки

Под язык

Для стойкрго каудального стоматита, связанного с FCV-инфекции

Филграстим

5 мкг/кг

каждые 24 часа

Кошки, собаки

Пк

Еженедельный мониторинг ОКА во время лечения. Длительное применение (> 2 недель) может привести к развитию нейтрализующих антител.

Лактоферин

200 мг порошка или 40 мг/кг раствора

Каждые 24 часа

кошки

местно

Для стойкого гингивита и стоматита. Должен быть куплен у поставщиков химреактивов

Иммуномодулятор Т-лимфоцитов

1 мл

еженедельно

кошки

пк

Для лечения FeLV и FIV инфекций

Человеческий рекомбинантный интерферон альфа

104 до 106 ЕД/кг

Каждые 24 часа

кошки

ПК

Контроль ОКА еженедельно во время парентерального лечения. Долгосрочное парентеральное применение может привести к развитию нейтрализующих антител

От 1 до 50 Ед/кошку

Каждые 24 часа

внутрь

Пентоксифилин

15 мг/кг

Каждые 8 часов

Собаки

Внутрь

Преимущества для лечения FIP неясны. Совместное введение ингибиторов цитохрома P450, может увеличить концентрацию препарата в сыворотке.

¼ часть 400 мг таблетки

Кошки

Полипренил иммуностимулятор

3 мг/кг

Три раза в неделю

кошки

внутрь

Возможная эффективность для лечения не выпотного FIP

Преднизолон

1-2 мг/кг

Каждые 24 часа

кошки

внутрь

Для FIP

Угревые Propionibacterium, убитые

    1. мг/собаку <7 кг
    2. мг 7-20 кг
    3. мг 20-34 кг

0.8 мг > 34 кг

Дважды в неделю. После 14 суток, еженедельно до ремиссии, и месяц после этого для поддержания ремиссии

собаки

внутривенно

Для пиодермии. Доступен как 0,4 мг/мл раствора

Staphylococcus aureus лизат фага

0,5 мл

Раз или два раза в неделю

собаки

пк

Для пиодермы

Микробиологические продукты.

   Микробиологические продукты с иммуномодулирующей активностью включают БЦЖ экстракт (микобактериальный экстракт клеточной стенки из Mycobacterium Bovis), очищенный стафилококковый белок А, убитые угревые Propionibacterium (ImmunoRegulin, ImmunoVet), Staphylococcus aureus лизат фага (Staphage Lysate, лаборатория Дельмонта, США), абстрактный Serratia marcescens и инактивированные поксвирусы (Baypamun, Байер). На сегодняшний день, контролируемые клинические испытания с этими продуктами не продемонстрировали значительной эффективности для лечения вирусных инфекций у собак и кошек. Стафилококковый фаговый лизат, который содержит компоненты золотистого стафилококка и бактериофага, и угревой Propionibacterium используемые в иммунотерапии показали эффективность в лечении пиодермии у собак и коммерчески доступны для этой цели (таблица 3).

Растительно-биологические модификаторы ответа.

Ацеманнан это мукополисахарид растительного происхождения от листьев алоэ вера, который вызывает продукцию цитокинов и созревание дендритных клеток. Он стимулирует макрофаги к секреции различных цитокинов, в том числе IFN-gamma, TNF-alpha, простагландина Е2, II-1, и II-6. Он был использован для лечения FIV и FeLV инфекций, его вводили перорально или парентерально, также используют для лечения фибросарком у собак и кошек. Необходимы контролируемые испытания для понимания эффективности этого лечения у естественно инфицированных кошек.
Полипренил иммуностимулятор растительного происхождения, исследуемый ветеринарной биологией, который составлен из фосфорилированных, линейных полисопренол. В пробирке, он активирует синтез цитокинов Th1 и имеет противовирусные свойства. У кошек с экспериментально вызванной FHV-1 инфекцией отмечалось снижение тяжести и продолжительности поражений верхних дыхательных путей при обработке полипренил-иммуностимулятором, по сравнению с кошками с плацебо лечением. Длительное (> 2 лет), выживание было известно у нескольких кошек с не выпотным FIP, которые лечились с полипренил иммуностимулятором. Ответ у кошек с выпотным FIP оказался плачевным.

Естественно встречающиеся белки млекопитающих.

Колониестимулирующие факторы.

Колониестимулирующие факторы (CSFs), являются естественными гликопротеинами, которые стимулируют производство, дифференцировку, выживание и активацию лейкоцитов. Примеры включают в себя эритропоэтин; тромбопоэтин; II-5 (который стимулирует производство эозинофилов и базофилов); II-3; фактор стволовых клеток; и макрофагальные CSF, гранулоцитарные (G-CSF), и гранулоцитарно-макрофагальные CSF (GM-CSF). Рекомбинантные G-CSF используются наиболее часто в ветеринарной медицине в качестве иммуномодуляторов. Применение этих препаратов может быть ограничено их стоимостью и иммуногенностью.
  1. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Гранулоцитарный CSF стимулирует рост и дифференциацию нейтрофилов клеточной линии. Он также стимулирует функцию нейтрофилов, в том числе хемотаксис, фагоцитоз, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и продукцию супероксида. Негликозилированный, рекомбинантный человеческий G-CSF, доступен под торговым названием Neupogen. Pegfilgrastim (Neulasta) является пэгилированной формой с длинным периодом полураспада и разовой дозой введения. Ленограстим является гликозилированноой формой доступной за пределами Соединенных Штатов. Эти три формы имеют сходную эффективность и воздействие на организм человека. G-CSF одобрен, для применения у людей при лечении, вызванной химиотерапией, миелосупрессии, для лечения тяжелой хронической нейтропении, для мобилизации и сбора стволовых клеток периферической крови, для трансплантации костного мозга, и, чтобы ускорить миелоидное воссоздание после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. G-CSF и GM-CSF были использованы для лечения пневмонии и сепсиса у человека без нейтропении, но значительное преимущество не было выявлено.
Когда G-CSF, вводят в ежедневной подкожной инъекции собакам и кошкам, число нейтрофилов увеличивается в течение нескольких дней. Это связано с повышенной скоростью гранулопоэза и с сокращенными сроками созревания нейтрофилов. Небольшое увеличение моноцитов и лимфоцитов также может наблюдаться. Показатели вернутся в норму в течение 5 дней после прекращения лечения.
В ветеринарии, филграстим был использован для лечения вызванной химиотерапией нейтропении и циклической нейтропении у серых колли. Филграстим был неэффективным для лечения лейкопении на экспериментально вызванной инфекции CPV. Повторное введение филграстима собакам и кошкам было связана с развитием антител к белку в течение 2 - 3 недель лечения, которые могут перекрестно реагировать с эндогенными G-CSF. Таким образом, это может увеличить количество нейтрофилов у некоторых ВИК-инфицированных кошек, поэтому долгосрочное использование филграстима не рекомендуется. Рекомбинантный собачий G-CSF, (rcG-CSF) может быть безопаснее для долгосрочного использования у собак, а также, возможно, и у кошек. Один рекомбинантный препарат для собак мобилизовал нейтрофилы у собак в течение 24 часов после введения. Рекомбинантный собачий G-CSF, уменьшает тяжесть и продолжительность подавления костного мозга, вызванного циклофосфамидом у собак. Рекомбинантный собачий G-CSF, уменьшает тяжесть и продолжительность подавления костного мозга, вызванного циклофосфамидом у собак. В проспективном не-рандомизированном клиническом исследовании при лечения инфекции CPV, нейтрофилов были много, а во время стационарного лечения было мало у собак, получавших rcGCSF, и была снижена выживаемость. Лечение собак и кошек с парвовирусной инфекцией с G-CSF может причинить вред, потому что увеличение оборота клеток индуцируемого препаратом может способствовать репликации парвовируса. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы оценки полезности rcG-CSF при лечения нейтропении, связанной с парвовирусным гастроэнтеритом собак, ретровирусной инфекцией кошек и хроническим моноцитарным эрлихиозом собак.
У собак и кошек, экзогенный G-CSF хорошо переносится. У больных людей, основными побочными эффектами лечения, являются костная и костно-мышечная боль, головная боль, анемия, тромбоцитопения и спленомегалия. Длительное применение у человека может вызвать остеопороз в результате усиления активности остеокластов. Редкие осложнения, у людей, включают разрыв селезенки и обострение аутоиммунных расстройств.

  1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

   GM-CSF стимулирует рост и функционирование нейтрофилов, моноцитов, андеозинофилов. Коммерческие препараты, GM-CSF, доступные для лечения гематологических расстройств у больных людей, включают сарграмостим, молграмостим и реграмостим, немного отличаются в аминокислотной последовательности и степени гликозилирования. При лечении кошек с ВИК, вирусная нагрузка увеличена, и поэтому использование GM-CSF не рекомендуется для лечения ВИК-индуцированной цитопении. Интересно, что сарграмостим был использован для лечения некоторых больных людей со СПИД-ассоциированными оппортунистическими инфекциями, которые включают в себя кандидоз ротоглотки и распространяемые микобактериальные инфекции. Введение рекомбинантного человеческого GM-CSF собакам ассоциируется с развитием антител через 10 дней.

Интерфероны.

   Интерфероны представляют собой цитокины с противовирусными свойствами. IFN-α, IFN-β и IFN-ω это типы I интерферонов, которые продуцируются лейкоцитами и фибробластами в ответ на вирусную инфекцию. Тип I интерферонов активируют естественные клетки киллеры (NK), увеличить экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса I и обладают противоопухолевой активностью. IFN-γ является единственным типом II интерфероном и производится Т-лимфоцитами и NK-клетками в ответ на антигенную стимуляцию. IFN-γ играет важную роль в оформлении внутриклеточных патогенов макрофагами. Рекомбинантный человеческий IFN-γ был использован для лечения хронического гранулематозного заболевания у людей, а также хронических инфекций, вызванных внутриклеточными бактериями и грибами, но рекомбинантные ветеринарные препараты недоступны.

  1. Интерферон альфа.

   Природные IFN-α представляют собой группу из более чем 20 молекул, которые слегка отличаются по составу и ингибируют вирусную нуклеиновую кислоту и синтез белка. Доступнобольшое разнообразие рекомбинантных и природных человеческих альфа интерферонов, в том числе пегилированных форм, которые имеют длительный естественный период полураспада. У больных людей, IFN-α используется в сочетании с противовирусными препаратами для лечения инфекций вирусов гепатита В и С, папилломавирусной инфекции и ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоша. Как правило, применяют в течение 24 или 48 недель.
Рекомбинантный человеческий IFN-α (rhIFN-α) вводили парентерально и перорально кошкам для лечения ретровирусных инфекций, инфекций верхних дыхательных путей и FIP. Он подавляет репликацию FeLV, FIV, FHV-1 и кошачьего коронавируса в пробирке. К сожалению, смешанные результаты были получены после парентерального перорального введения у котов с ретровирусными инфекциями, и парентерально IFN-α был неэффективным для лечения FIP. Парентеральное введение может привести к развитию нейтрализующих антител и видимой потери активности после 3 или 7 недель.
Пероральный прием низкой дозы rhIFN-альфа для лечения вирусных инфекций животных был спорен, из-за протеолитической деградации rhIFN-a желудочной кислотой. Тем не менее, благоприятные исходы были зарегистрированы у некоторых кошек с FHV-1, FeLV и FIV инфекциями, вероятно, потому,что иммуномодуляция происходила после абсорбции препарата на слизистой. Местное применение rhIFN-a в глаза было использовано для лечения FHV-1 кератита, но контролируемых исследований с использованием этого лечения недостает. При наличии более эффективных противовирусных препаратов, таких как фамцикловир, вполне вероятно, что использование этих противовирусных препаратов может иметь приоритет над, или быть использован в сочетании с лечением IFN-альфа.

  1. Рекомбинантный интерферон омега кошек.

   IFN-ω является тип 1 интерферона тесно связана с интерфероном-альфа. Он секретируется инфицированными вирусом лейкоцитами. Его точный механизм действия не известен. У собак он повышает макрофагальную и NK клеточную активность, и обладает противовирусной активностью против нескольких кошачьих вирусов в пробирке, в том числе ВЛК, FHV-1, калицивироз (FCV), парвовирус собак и кошек, и коронавирус кошек. Кроме того, обладает противоопухолевой активностью. Рекомбинантный кошачий препарат IFN-ω производятся тутовые шелкопряды и он доступен в Европе и Канаде для применения в ветеринарии (rfIFN-ω, Virbagen omega, Virbac). Он имеет аналогичную клеточную активность как у собак, так и у кошек, и имеет потенциал для лечения вирусных заболеваний кошек и собак. Оптимальный режим дозирования неизвестен, но производитель рекомендует три цикла лечения, по 5 дней подряд на 0, 14 и 60 день.
Предварительные данные свидетельствуют, что лечение кошек с FIP с rfIFN-ω может увеличить время выживания, но рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование на естественно-инфицированных кошках не показали улучшения качества жизни или время выживания. У кошек с естественным ВЛК заболеванием, которых лечили rfIFN-ω в плацебо-королируемом исследовании, время жизни в течение 2-месячного периода последующего наблюдения возросло. Улучшение клинических и лабораторных показателей также описаны у некоторых больных кошек, которые были естественно инфицированы FeLV и FIV, несмотря на отсутствие существенных изменений в вирусной нагрузке. Препарат применяли местно, перорально, и парентерально для лечения FHV-1 инфекции, а также подкожно для лечения стойкого FCV-ассоциированного стоматита. На слизистую ротовой полости применяли rfIFN-ω кошкам со стойким FCV-ассоциированным стоматитом, что привело к значительному клиническому улучшению по сравнению с плацебо. Лечение щенков, с естественным и экспериментально вызванным CPV энтеритом, с rfIFN-ω в ряде плацебо-контролируемых испытаний было связано со снижением тяжести заболевания и, в некоторых исследованиях, значительно снижалась смертность. В противоположность этому, не было улучшений и выживаемости у кошек с питомника с вирусом панлейкопении, которых лечили rfIFN-ω, по сравнению с контрольной группой, которая не получала данный препарат.
Рекомбинантный fIFN-ω хорошо переносится собаками и кошками. Кратковременная вялость, лихорадка, рвота, умеренная диарея и анорексия наблюдались у кошек, получавших fIFN-ω, особенно при высоких дозах (2,5 × 106 ед/кг). Умеренная нейтропения, эозинофилия и обратимое повышение активности в сыворотке крови АСТ также были описаны после лечения. Дополнительные исследования эффективности и безопасности rfIFN-ω у большого количества больных кошек с ретровирусными инфекциями, а также кошек и собак с другими инфекциями, необходимы.

Иммуномодулятор Т-лимфоцитов.(LTCI)

   Иммуномодулятор Т-лимфоцитов (Т-цит Therapeutics, Inc.), это белок, полученный из тимуса эпителиальных клеток. Согласно брошюре, LTCI позитивно регулирует продукцию II-2 в пробирке и регулирует функцию клеток CD4 Т-клеток. Он также стимулируют выработку тромбоцитов у мышей с тромбоцитопенией, вызванной химиотерапией. LTCI был условно одобрен Министерством сельского хозяйства США в качестве помощи для лечения FIV и FeLV инфекции, и связанной с ними признаков цитопении и оппортунистических инфекций. Контролируемые независимые исследования эффективности LTCI у кошек необходимы.

Иммуноглобулины.

У больных людей, человеческий внутривенный иммуноглобулин (IVIG) был использован для лечения иммунодефицитов, а также аутоиммунных расстройств (рисунок 3). Однократная инфузия человеческого IVIG может пройти успешно для лечения иммунной опосредованной тромбоцитопении у собак, но повторное введение животным может привести к реакции переливания крови. Внутривенные препараты иммуноглобулинов коммерчески доступны для пассивной иммунизации кошек или собак в Европе. Они содержат антитела к FPV, FHV-1 и FCV, (Feliserin, IDT Biologika GmbH, Rodelben, Германия), или CDV, аденовирус собок и CPV (Stagloban, IDT Biologika GmbH). Эффективность этих препаратов неизвестна. Подкожное и внутрибрюшинное введение сыворотки взрослой кошки, котенку, со срывом пассивной иммунизации, может обеспечить концентрацию IgG, эквивалентных тем, которые имеют у котят, питающихся грудным молоком. В общем случае, парентеральное введение в высоких дозах специфических иммуноглобулинов, дает эффект только для профилактики, а не лечения инфекционного заболевания. Пероральное введение не является эффективным. Пассивное введение антитоксинов также используется для лечения столбняка и для нейтрализации компонентов змеиного яда. Пассивная иммунизация может быть связана с аллергическими реакциями, которые могут быть очень серьезными, и иметь потенциал, чтобы вмешиваться в последующие активные попытки иммунизации. Находящиеся в ведении антитела, как правило, ликвидируются в течение 2 - 3 недель.

Рисунок 3. Раствор человеческого внутривенного иммуноглобулина. (Перевернут перед введением).

Иммуномодуляторы

Лактоферрин.

Бычий лактоферрин представляет собой гликопротеин с иммуномодулирующими свойствами, который присутствует в экзокринных секретах и нейтрофилах. Он уменьшает секрецию цитокинов мононуклеарных клеток и активирует лимфоциты у кошек, инфицированных FIV. В пробирке, бычьего лактоферрина имеет противовирусную активность в отношении FCV и FHV-1. Местное пероральное применение (40 мг/кг каждые 24 часа в течение 14 дней), у некоторых FIV-позитивных и FIV-негативных кошек со стоматитом, было связано с улучшением аппетита и снижением воспаления полости рта, слюноотделением, болью и увеличением фагоцитарной активности нейтрофилов. Постоянное пероральное введение бычьего лактоферрина собаке с β2-интегринсвязанной дисфункцией нейтрофилов было связано с повышенной функцией нейтрофилов и восстановлениеи от оппортунистических инфекций.

Автор статьи : Захарова Мария Андреевна , Ветеринарный врач общей практики, врач стационара
Ветеринарная клиника "Котонай" : СПБ, ул. Маршала Захарова, д.21

01.04.2016

Возврат к списку